МС-21 е наменет за воздушни линии со должина до 5,5 илјади километри во сите климатски зони, во секое време на денот, во едноставни и отежнати временски услови. Брзината на крстосување на авионот е 850 километри на час. МС-21 може да полета од аеродроми кои се наоѓаат на висина до 3000 метри над нивото на морето.